近日，医学院研究生导师侯君在Frontiers in Bioengineering and Biotechnology发表题为“Multifunctional biomaterial platforms for blocking the fibrosis process and promoting cellular restoring effects in myocardial fibrosis therapy"的综述文章（Doi：10.3389/fbioe.2022.988683）。该论文受到国家自然科学基金（81900339），成都市高水平重点学科经费及中央高校经费（26822022ZTPY052）的资助。论文第一作者为硕士研究生岳田，通讯作者为医学院研究生导师、西南交通大学附属医院（成都市第三人民医院）心内科侯君。
心力衰竭（HF）是心血管疾病（CVD）死亡的重要原因之一。其中，心肌损伤导致的心机纤维化是心力衰竭的直接原因。目前临床针对心肌纤维化仍然以延缓纤维化为治疗策略，该策略仍有很大的局限性（治疗效果有限、不具有心肌功能恢复效果）。近年来生物材料技术的蓬勃发展也为我们开发心肌纤维化治疗新策略提供了新的思路，包括但不限于提供支撑和瘢痕软化、药物的靶向递送、miRNA治疗、外泌体治疗以及干细胞治疗等。利用生物材料平台治疗能够增加药物的靶向性以提升药物的治疗效果、增加药物的生物利用度、减少全身给药引起的副作用以及保证细胞、蛋白递送活性等诸多优势，同时也可以实现一定的心脏功能恢复。然而，受限于治疗成本、安全性及伦理限制，目前的大部分研究仍然还不能转化到临床。因此，以生物材料为基础的治疗策略仍然有很长的路要走。
该综述详细阐述了目前以生物材料为基础的心肌纤维化治疗策略，包括细胞外基质靶向策略、炎症靶向策略、干细胞疗法、miRNA疗法以及外泌体疗法，并阐述了不同治疗策略如今的研究现状和局限性。之后介绍了用于心肌纤维化生物材料以及药物递送平台的分类、特点及开发现状，包括天然及合成水凝胶、纳米颗粒等；最后对现有的研究进行总结和对本交叉学科领域进行展望。
要点1 以生物材料为基础的心肌纤维化治疗新策略
心肌损伤后，组织微环境中的细胞外基质降解与瘢痕的形成、炎症状态、心肌电信号异常以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活均会在一定程度上影响心脏的正常生理功能。因此，针对上述存在的问题进行治疗体系的设计无疑是一个可行的策略。恢复正常的细胞外基质的环境、生理结构和功能目前已经被正式对心肌纤维化非常有益，应用于恢复细胞外基质的生物材料，功能包括重建血流微环境、提供机械支撑、软化纤维化细胞外基质、心肌细胞保护以及外部基质的注射等。另外，细胞损伤后的恢复过程会伴随着复杂的炎症及免疫反应，而通过抑制相关的细胞因子、炎症因子和免疫细胞已经被证明对阻止纤维化是有效的。一些常见的炎症抑制剂如秋水仙碱、他克莫司等被证明对抑制纤维化的过程是有效的。除传统的小分子药物外，靶向炎症—纤维化过程的关键介质也是一种治疗策略，NLRP3炎症小体是一种多蛋白寡聚复合体，负责产生白细胞介素-1β（IL-1β）以及IL-18来激活炎症反应。NLRP3是心血管愈合阶段的启动促进剂，同时也是组织瘢痕的促进剂，针对NLRP3的药物开发可以作为辅助手段抑制炎症带来的促纤维化过程。心肌纤维化的刺激往往会导致肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）的缓慢激活，使损伤的心脏负荷进一步增加，导致心肌纤维化也进一步加重，而抑制RAAS系统的缓慢激活或减少血管紧张素II（ANG-II）的作用对损伤的心脏是有益的并且能够减缓心衰的过程。
随着生物技术的不断发展，miRNA疗法、细胞疗法以及外泌体疗法目前也被用于心肌纤维化的治疗中。心肌细胞或干细胞的心肌内或者心外膜移植可以通过类似旁分泌作用的方式维持甚至恢复心脏功能，或能够恢复丢失的细胞群。对于miRNA，以miRNA为靶点或者以miRNA为治疗有效成分来调控细胞蛋白表达，用以治疗心肌纤维化已初见成效。2021年研究人员使用CDR132，一种反义寡核苷酸，可以特异性抑制miR-132的功能，实现心肌细胞正常化，并且预防和逆转心肌的病理重塑过程。至此首个miRNA用于心衰的药物被证明安全且有效。此外，外泌体的心肌细胞保护作用也不容忽视。外泌体是细胞分泌的纳米囊泡，外泌体可以包裹核酸、蛋白质、脂质、氨基酸以及其他的代谢物。外泌体作为近距离细胞间通信的“信使”，可以影响健康和疾病状态的细胞。可作用于心血管的外泌体可由间充质干细胞、多能干细胞、心肌球衍生细胞等分泌。
图1：MSCs的功能化修饰、MSCs对心肌纤维化的作用及机制。
要点2 实现治疗策略的材料类型及设计方式
针对心肌纤维化的病理过程，以上述过程为治疗靶点的治疗策略中，大多数的递送物，如秋水仙碱或四环类免疫抑制剂、细胞因子、趋化因子、miRNA等，都需要实现局部微环境的给药才能够实现药物的有效利用实现治疗效果，或只有局部靶向给药才能减轻药物的副作用。因此，利用生物材料药物递送系统来应对纤维化药物递送非常的必要；而水凝胶作为临床及研究中被广泛使用的材料之一，对损伤心肌的恢复非常有利。水凝胶包含天然来源水凝胶（降解细胞外基质、多糖等）以及合成水凝胶。凝胶可以通过化学、生物的手段来实现水凝胶的可注射和体内凝胶化，同时也能实现药物或治疗活性物的响应以及按需释放。
图2：(A)纤维连蛋白特异性聚(n-异丙基丙烯酰胺)纳米凝胶(FSN)(B)使用磺基- smcc将谷胱甘肽与胶原结合的示意图。(C)一种环状明胶前肽，包含凝胶化序列(绿色)、基质金属蛋白酶(MMP)/弹性蛋白酶解理识别序列(红色)和一个二硫键(黑色)，因为构象而交联。
纳米颗粒，一种新兴的药物递送系统，有望解决非常多的心血管疾病药物递送方面的难题。但相比于肿瘤领域，心血管纳米医学领域近些年来才初步发展。在心血管疾病中，由于高速血流的影响，纳米颗粒必须具有高度的稳定性，同时也需要逃避免疫吞噬。因此，目前人们研究设计了一些纳米载体，包括聚合物、脂质体、无机纳米颗粒等。聚合物纳米颗粒和脂质体纳米颗粒较为常见，通常可以稳在血流中循环，并且能够延长药物在体内的留存时间，可以通过表面电荷特性、纳米颗粒的尺寸形状等等实现被动靶向，或通过表面基团或蛋白修饰、细胞膜包裹等实现主动靶向。
图3：（A)低分子肝素(LMWH)包被聚赖氨酸(DGL)用于局部微血栓形成(B) peg修饰的氧化石墨烯用于实现m2型巨噬细胞极化。
原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2022.988683
